GUT： 重庆医科大学唐霓等揭示克服MASH相关肝癌免疫治疗耐药的新策略

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)已成为全球最常见的慢性肝病，影响全球近30%的人口，是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。1约20%的患者可能会发展为更严重的代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)，以前称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，已迅速成为肝细胞癌(HCC)的主要病因。MASH相关的HCC (MASH-HCC)具有独特的分子和免疫特征，包括复杂的代谢紊乱和慢性炎症反应。

值得注意的是，人类患者和MASH-HCC小鼠模型对免疫检查点抑制剂（ICI）反应较差，可能与免疫抑制微环境有关。越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程会损害肿瘤浸润免疫细胞的功能，并限制抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤代谢改变如何影响MASH-HCC免疫细胞表型和功能的详细机制仍大多不明确。

最近的研究强调了代谢检查点在调节免疫细胞功能和抗肿瘤免疫中的作用。肿瘤细胞中失调的代谢酶以及由此导致的代谢物(如衣康酸和犬尿氨酸)在肿瘤微环境(TME)中的积累抑制了肿瘤内CD8+ T细胞的功能。随着HCC的进展，肝脏对糖酵解的依赖程度超过了糖异生。之前的研究表明，糖异生途径中的初始酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1 (PCK1)的缺失， 增强癌细胞增殖和迁移。

最近的研究表明，肝脏PCK1缺乏也与MASLD中肝脂肪变性和纤维化的进展有关。在CD8+记忆T细胞中，PCK1表达增加已被证明可通过戊糖磷酸途径降低活性氧(ROS)水平，这表明PCK1在免疫调节中具有更广泛的作用。然而，肝细胞中PCK1的代谢重编程是否会影响MASH-HCC进展并调节TME仍知之甚少。

机理模式图（图源自GUT ）

在这项研究中，研究人员旨在使用临床MASH-HCC样本和一系列MASH-HCC临床前模型来阐明PCK1在调节肿瘤生长和免疫监测中的作用。该研究聚焦代谢失调相关脂肪性肝炎相关肝癌免疫治应答不佳这一临床痛点，首次提出肝细胞代谢酶PCK1通过代谢物12-HETE直接调控T细胞功能的新范式，揭示了12-HETE以“配体-转录因子”直接互作的非经典方式抑制CD8+T细胞效应功能，拓展了代谢-免疫调控的理论认知。基于此，研究团队提出靶向“PCK1-12-HETE”代谢轴以克服免疫治疗抵抗的新策略，为脂肪肝相关肝癌的精准联合疗法提供了重要分子靶点与干预思路。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2025/12/16/gutjnl-2024-334562